Patogenesis del Síndrome de Sepsis y Choque Séptico

La respuesta inflamatoria sistémica secundaria a infección se denomina sepsis, es secundaria a una compleja respuesta del huésped a la infección en la que interactúan el endotelio vascular, la respuesta inflamatoria y la coagulación, que de no revertir evolucionan a disfunción orgánica múltiple. A pesar de la identificación del síndrome de respuesta anti-inflamatoria sistémica compensadora (SARC) que incluye moléculas neutralizantes mediadoras, tales como receptores de citocinas, y receptores antagonistas de citocinas. Estas moléculas contrarrestan la excesiva liberación de las citocinas proinflamatorias, uniéndose a las citocinas e interfiriendo con sus interacciones en receptores celulares de membrana finales (1)

La liberación de endotoxinas o exotoxinas por las bacterias induce a la activación de macrófagos los que sintetizan y liberan citocinas proinflamatorias que inducen cambios a nivel endotelial, y modifican el equilibrio procoagulante –anticoagulante, proceso que evoluciona a obstrucción y mal funcionamiento de la microcirculación con disfunción orgánica múltiple.

La respuesta inflamatoria es mediada por endotoxinas, activación del sistema inmune, leucotrienos , componentes del complemento y citocinas, las cuales son péptidos inmunorreguladores sintetizados y liberados por los macrófagos y que interactúan sobre receptores localizados en diferentes líneas celulares principalmente a nivel de linfocitos, macrófagos, médula ósea y endotelio vascular. (2)

La respuesta inflamatoria guarda un estrecho equilibrio que es mediado por citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias; dentro de las citocinas proinflamatorias podemos mencionar: el Factor de Necrosis tumoral alfa (FNT alfa) Interleucina 1 (IL-1) Interleucina 2 (IL-2) Interleucina 6 (IL-6) Interleucina 8 (IL-8) e Interferón gamma, que tienen los siguientes efectos biológicos: Síntesis de óxido nítrico, activación del factor nuclear Kappa Beta (FNKB), expresión del factor tisular (FT), modulación del gen de expresión de trombomodulina, activación de fibrinolisis, expresión de moléculas de adhesión endotelial, activación de polimorfonucleares (PMN), fiebre, síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado, modificación del metabolismo intermedio, así como maduración y diferenciación de células B y T y megacariocitos. (3)

Este proceso condiciona el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) que de no controlarse evoluciona a falla orgánica múltiple

La respuesta proinflamatoria es antagonizada por la liberación de citocinas antiinflamatorias como son la Interleucina 4 (IL-4) Interleucina 10 (IL-10) y antagonistas de receptores de citocinas, que inhiben la expresión de moléculas de adhesión, del FT y los efectos vasculares mediados por óxido nítrico, leucotrienos y radicales libres de oxigeno, además de modular la función de linfocitos T, macrófagos y la síntesis de inmunoglobulinas y citocinas, lo que constituye el síndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora (SRAC). (1)

El endotelio vascular conforma la interfase entre sangre y tejidos conformada por células endoteliales que tiene funciones biológicas fundamentales como:

Modulación de la coagulación, Regulación del flujo microvascular, Expresión de moléculas de adhesión , Regulación de la migración de células a los tejidos y Modulación del tono vascular, dentro de las cuales la modulación de la coagulación es una función fundamental del endotelio que presenta una marcada tendencia anticoagulante, la cual tiene como finalidad el mantener el flujo microvascular por los siguientes mecanismos:

1. Expresión de trombomodulina, la cual tiene como función la fijación de la trombina , así como el incremento de la afinidad de ésta a la proteína C. Una vez activada la proteína C por trombomodulina y unida a su cofactor (proteína S) inactiva catalíticamente a los factores V y VII.

2. A través de proteinglicanos como el heparán sulfato que se encuentra en la superficie endotelial, se potencia la acción de inhibidores de coagulación como son la Antitrombina III (ATIII) y el inhibidor del factor tisular.

3. Síntesis y liberación del activador del factor tisular del plasminógeno.

4. Inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prostaciclina y óxido nítrico.

5. Expresión de difosfatasa de adenosina la cual hidroliza el difosfato de adenosina que es un agonista plaquetario.

6. En condiciones fisiológicas no expresa en su superficie moléculas de adhesión.

7. Regulación del tono arteriolar y del flujo de la microcirculación a través de la producción de óxido nítrico y prostaciclina.

La activación de las células endoteliales es fundamental en la patogénesis de la sepsis ya que una vez son activadas por endotoxinas y/o citocinas, amplifican la respuesta inflamatoria, el movimiento célular (PMN), macrófagos, y la expresión de receptores de proteasa, los cuales son activados por factor VIIIa, IXa y trombina. Una vez activados inducen la síntesis en las células endoteliales de citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión. (4)

Asociado a este proceso, las células endoteliales pierden trombomodulina y heparán sulfato, hay incremento en la síntesis del FT, el cual impide la activación de la proteína C, el inhibidor del FT y la ATIII, que asociado con la activación de la vía extrinseca por la expresión del FT modifica el equilibrio procoagulante /anticoagulante con franco predominio procoagulante. Esta respuesta fisiopatológica modifica de manera significativa la microcirculación. Las células endoteliales una vez activadas amplifican la respuesta inflamatoria, y se inicia un círculo vicioso de inflamación, apoptosis, consumo de proteína C, activación, disfunción y lesión endotelial, que evoluciona a trombosis microvascular y disfunción órganica múltiple. (5)

Durante la activación de las células endoteliales se producen micropartículas de fosfolípidos, que se caracterizan por ser pequeñas estructuras vesiculares que transportan fosfatidilserina a la superficie externa de la célula endotelial y que sirve de anclaje a los factores de coagulación dependientes de vitamina K. Estas micropartículas procoagulantes amplifican la vía extrínseca de la coagulación a través del FT y favorecen la adhesión y agregación plaquetaria, además de dañar irreversiblemente a la célula endotelial al ser mediadoras de apoptosis. (6)

La Fibrinolísis se activa en fases iniciales del daño endotelial, lo que incrementa los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno, lo que inhibe la fibrinólisis y trae como consecuencia que se acentué más el desequilibrio procoagulante /anticoagulante.

Una vez que se inicia la infección / inflamación / coagulación / disfunción endotelial, las células endoteliales, al estimularse expresan en su superficie moléculas de adhesión, dentro de las que destacan: P-selectina, E-selectina, molécula de adhesión intracelular y molécula de adhesión vascular-1.

Los leucocitos interactuán con la célula endotelial y se inicia el proceso de marginación, adhesión, rozamiento y transmigración que tiene como finalidad la protección tisular, pero se torna nocivo dado que los PMN activados liberan, enzimas proteolíticas y radicales libres de oxígeno que amplifican el daño tisular y endotelial. (7)

Además de la activación y mal funcionamiento de las células endoteliales durante la sepsis, el endotelio se lesiona, y se acentúa el mal funcionamiento microvascular y el daño tisular. Los mecanismos conocidos de daño endotelial están íntimamente relacionados al proceso inflamatorio como sigue:

1. Los PMN activados se adhieren a las células endoteliales vía moléculas de adhesión, producen lesión célular a través de radicales libres y enzimas proteolíticas como la elastasa. Se ha demostrado en modelos experimentales que el FNT alfa, potencia la acción tóxica de los PMN. Este mecanismo de daño es importante en el paciente con sepsis dado que productos de degranulación de neutrófilos como son la elastasa y la lactoferrina incrementan sus niveles en presencia de FNT alfa y están asociados a mal pronóstico.

2. Las citocinas principalmente FNT alfa y la IL-6 inducen apoptosis de las células endoteliales.

3. Linfocitos T citotóxicos y células naturales asesinas activadas por citocinas lesionan el endotelio vascular.

4. El mecanismo de isquemia-reperfusión a través de sus mediadores como son: citocinas, complemento, neutrófilos y moléculas de adhesión, disminuyen los niveles de ATP de las células endoteliales e inducen apoptosis, además de amplificar la respuesta inflamatoria local.

5. La proteína C reactiva es un reactante de fase aguda estimulado por IL-6 y usando como cofactor a la fosfolipasa A 2 que es una enzima secretada por el endotelio dañado, activa el complemento. Los productos del complemento activado a nivel endotelial amplifican la respuesta inflamatoria y estimulan la síntesis del FT.

Existe una clara asociación entre coagulopatía y choque séptico, ya que la respuesta inflamatoria que se presenta en sepsis, altera el equilibrio procoagulante-anticoagulante y las propiedades profibrinolíticas y anticoagulantes del endotelio vascular a antifibrinolíticas y procoagulantes. (8)

La activación de la coagulación en sepsis grave es de etiología multifactorial y la inducción de la expresión del FT a nivel endotelial por la endotoxina es fundamental. Una vez expresado el FT se activa la vía extrínseca de la coagulación que resulta en incremento en la producción de trombina.

La trombina es una molécula de compleja actividad dado que además de su acción procoagulante tiene otras funciones como:

1. Inducción de la proliferación celular a través de la estimulación de los siguientes mitógenos: Factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento transformante Beta.
2. Amplifica la respuesta inflamatoria a través de mediar la expresión de moléculas de adhesión y ser quimiotáctica directa de PMN, los cuales a nivel tisular acentúan la lesión tisular por la liberación de enzimas proteolíticas, fundamentalmente la elastasa, que tiene la capacidad de inactivar al inhibidor de ATIII. (9)

La trombina se une a la trombomodulina, que es una de las proteínas inhibidoras del estado procoagulable en la microcirculación. Esta interacción bloquea la unión del fibrinógeno, plaquetas, y factor V a la trombomodulina y a su vez el complejo trombina-trombomodulina activa a la Proteína C. La proteína C activada (PCA) debe disociarse de su receptor para interactuar con la proteína S y funcionar como anticoagulante inactivando al factor Va. (10)

Existe una estrecha interrelación entre infección, lesión endotelial, respuesta inflamatoria y coagulación. Citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral y las interleucinas 1 y 6 son capaces de activar la coagulación e inhibir la fibrinolísis. La trombina resultante de la activación de la coagulación, además de su acción procoagulante estimula la respuesta inflamatoria por múltiples vías. El resultado final es daño endotelial generalizado, trombosis microvascular con hipoxia e isquemia tisular y disfunción órganica múltiple. (11)

Referencia:

1. R. Phillip Dellinger. Inflammation and Coagulation Implications for the Septic Patient. Clinical Infectious Diseases 2003;36: 1259-65 (15 May).
2. Bone RC. Grodzin CJ. Balk RA. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the diseases process. Chest 1997;112:235-43.
3. Gross PL. Aird WC. The Endothelium and thrombosis. Sem. Thromb Hemost 2000;26:463-478.
4. P. Marco I. Alberca Rev. Iberoamer Trom Hemostasia 2000;13(Sup. I):99-115.
5. Hack CE. Zeerleder S. The endothelium in sepsis: source of and a target for inflammation. Crit Care Medicine 2001;29:S21-7.
6. Aird WC. Vascular bed- specific hemostasis: role of endothelium in sepsis pathogenesis. Crit Care Medicine 2001;29:S28-34.
7. Tapper H. Herwald H. Modulation of hemostatic mechanism in bacterial infection diseases. Blood 2000;96:2329-37.
8. Dhainaut JF. Vallet B. Combined procoagulante and innate immune responses to infection: toward more potent drugs in septic patients Crit Care Medicine 2001;29:205-7.
9. Esmon CT. Does inflammation contribute to thrombotic events? Haemostasis 2000;30 (Suppl 2) :34-40.
10. Esmon CT. The endothelial cell Protein C receptor. Thromb Haemost 2000;83:639-43.
11. Vincent JL. Microvascular endothelial dysfunction: a renowed appreciation of sepsis pathophysiology. Crit Care 2001;5:S1-S5