En nuestro país el cáncer de la próstata constituye la tercera causa de muerte por enfermedad neoplásica en la población masculina. Las tasas de defunción de esta enfermedad han crecido sostenidamente hasta alcanzar la cifra de 1.035 muertes en 1996 (Tabla 1). En los Estados Unidos la incidencia alcanzó en 1992 a 185.8 nuevos casos por 100.000 hombres, para disminuir por primera vez a 135.3 nuevos casos por 100.000 hombres en 1994. La elevada cantidad de muertes debidas a esta enfermedad la sitúa en un verdadero problema de salud pública. El cáncer de próstata rara vez se ve en el hombre menor de 50 años; la incidencia aumenta rápidamente en cada década posterior. Podemos suponer entonces que con el envejecimiento de la población este problema será cada vez mayor. Factores De Riesgo Edad: La probabilidad de tener cáncer de la próstata aumenta rápidamente después de los 50 años de edad. Más del 80% de todos los casos de cáncer de la próstata se diagnostican en hombres mayores de 65 años. Raza: Este cáncer es dos veces más común entre hombres de raza negra que entre blancos. Nacionalidad: La frecuencia de cáncer de próstata es alto en países norteamericanos y europeos, intermedio en países sudamericanos y bajo en países orientales. Dieta: Los resultados de la mayoría de los estudios sugieren que los hombres que ingieren mucha grasa en su dieta tienen mayor probabilidad de desarrollar cáncer de la próstata. Investigaciones recientes sugieren también que una dieta con alto contenido de calcio y bajo de fructosa (azúcar de las frutas) aumenta el riesgo de cáncer de la próstata. Los licopenos, que se encuentran en niveles especialmente altos en algunas frutas y vegetales (tales como los tomates cocidos o crudos, la toronja y la sandía) parecen disminuir también el riesgo de cáncer de la próstata, tal como lo hace el selenio. Factores hereditarios: El cáncer de la próstata parece ser común en algunas familias, lo que sugiere un factor hereditario o genético. Tener un padre o un hermano con cáncer de la próstata duplica el riesgo de un hombre de desarrollar esta enfermedad. El riesgo es aún mayor en los hombres con varios familiares afectados, en particular si eran jóvenes en el momento del diagnóstico Factores Hormonales: El andrógeno activo que actua como factor intermediario del crecimiento prostático es la dihidrotetosterona, y en el varón los niveles de estradiol aumentan con la edad, actuando estos de forma sinérgica para inducir el crecimiento protático. Manifestaciones Clínicas Los síntomas del cáncer de próstata son: Síntomas obstructivos: goteo postmiccional, esfuerzo, chorro urinario con poca fuerza o calibre.Síntomas irritativos: polaquiuria, urgencia, tenesmo, tensión suprapúbica, disuria. Síntomas sexuales: disminución de la función erectil, eyaculaciones dolorosas, molestias en la erección, poca satisfacción, eyaculaciones sanguinolentas. Hematuria: al comienzo terminal (final de la micción). Síntomas generales: cansancio, anorexia, caquexia, pérdida de peso. Síntomas referidos a la enfermedad diseminada, principalmente óseos: dolor, fracturas espontáneas. Su diseminación ocurre por la vía linfática a huesos planos, por vía hematógena y por continuidad a vesículas seminales, vejiga, uretra, ganglios pelvianos, sigmoides-recto. El cáncer de próstata sigue un curso natural extraordinariamente variable e impredecible; en algunos varones, la enfermedad evoluciona con gran lentitud y su estado clínico es satisfactorio durante 10 años sin tratamiento. En otros, en trastorno muestra diseminación metastásica rápida que culmina en la muerte temprana. Hoy en día se considera que si el hombre viviera 100 años el 90% tendría cáncer de próstata. Exámen físico: el paciente puede presentar linfadenopatias, signos de uremia e insuficiencia cardiaca congestiva, o retención urinaria con distensión vesical. Con mayor frecuencia, las alteraciones físicas se limitan a la próstata. En el examen rectal, la glándula se siente más dura de lo normal o hiperplásica, y a veces se han perdido sus límites normales. Hasta 50% de las regiones induradas ubicadas dentro de la próstata son malignas, y el resto se deben a cálculos prostáticos, con inflamación, infarto de la próstata o cambio postquirúrgico en un paciente que se sometió previamente a una prostatectomía parcial por hiperplasia prostática benigna. Los hombres con historia familiar de cáncer prostático tienen un riesgo aumentado de enfermedad comparado con hombres sin esta historia. Así en familiares de primer, segundo y tercer grados, el riesgo relativo de desarrollar este cáncer aumenta un 18%, 11% y 2.5%, respectivamente. La genética, por lo tanto, debe ser considerada como un factor etiológico de este cáncer. Sin embargo, su rol sería menor comparado con el factor ambiental, donde probablemente la dieta tendría un papel más importante. Tabla 1 Mortalidad por Cáncer Prostático en Chile * 1960 1970 1990 1996 Defunciones 214 264 700 1.035 Tasa por 100.000 hombres 5,6 5,6 7,2 14,6 * Tomado de Cáncer diagnóstico y tratamiento, Ed. Arraztoa. Santiago:Publicaciones Técnicas Mediterráneo, pp. 84-100, 1998 Anatomía Patológica La próstata se divide en cuatro zonas. La zona anterior, que ocupa el 30% de la glándula y está constituida principalmente por tejido muscular liso; la zona periférica, la más grande y donde se origina la mayoría de los cánceres; la zona central que está en relación con los conductos eyaculadores y corresponde a un 20% del tejido glandular, y la zona de transición, que rodea la uretra y de donde se origina la hiperplasia benigna prostática. La diferenciación celular y arquitectura tumoral se ha clasificado por el sistema descrito por Gleason, recibiendo un puntaje de 1 a 5 según sea más o menos diferenciado. El patrón histológico se determina eligiendo los dos tipos más frecuentes que, sumados, forman el índice de Gleason y que va de 2 a 10. Se han definido como bien diferenciados los punteos de 2 a 4, moderadamente diferenciados los puntajes de 5 a 7 y pobremente diferenciados los 8 a 10. (Fig. 1). Figura 1: Grados de Gleason en cáncer de la próstata Habitualmente la progresión de la enfermedad ocurre desde la próstata hacia los ganglios linfáticos regionales (ganglios ilíacos y obturadores), otros ganglios linfáticos, luego hacia los huesos y finalmente otras estructuras como pulmones, hígado, etc. El compromiso visceral es tardío y signo de mal pronóstico. La clasificación patológica se designa anteponiendo la letra p; así tenemos las categorías pT, pN y pM que corresponden a la T, N y M. No existe categoría pT1, porque no hay suficiente tejido para afirmar la categoría pT más alta. El Tumor Clínicamente SignificativoComo consecuencia del elevado número de cánceres prostáticos que se encuentran en necropsias y corresponden a casos sin importancia clínica, se han definido las características del tumor clínicamente significativo por ser una amenaza para quien lo tiene. La forma más simple de definirlo es aquel que tiene un volumen tumoral > 0,5 ml, cuando el paciente tiene <70 años, o bien, una expectativa de vida > 10 años. Una forma más precisa de determinar la significación de un cáncer prostático deriva del preciso conocimiento del volumen tumoral, de la velocidad de duplicación tumoral y de las expectativas de vida. Sabemos que se considera rápida una velocidad de duplicación de 2 años o menos y lenta de 6 años. Si estimamos velocidades promedios para edades de 50 a 75 años, serían significativos volúmenes de 0,2 a 3,9 ml según edad. Como resultado de varios estudios podemos afirmar que más del 95% de los cánceres prostáticos detectados por medición del APE corresponden a tumores clínicamente significativos y, que deben ser tratados. Tabla 2 Clasificación TNM Tumor Primario Ganglios linfáticos Regionales Metástasis (M) TX Tumor no puede ser evaluado NX Ganglios no pueden ser evaluados. MX Metástasis a distancia no pueden ser evaluadas TO Sin Evidencia de tumor N0 No hay evidencia de Metástasis ganglionaresM0 Sin Metástasis a distancia T1 Tumor no palpable N1 Metástasis regional linfática M1 Metástasis a distancia T1a Hallazgo histológico incidental en < 5% del tejido resecado M1a compromiso linfático no rgional T1b Hallazgo histológico incidental en > 5% del tejido resecado M1b metástasis Óseas T1c Tumor identificado por biopsia (Ej. por APE elevado) M1c metástasis en otros sitios T2 Confinado a la próstata (1) T2a compromete 1 1óbuloo menos T2b compromete ambos lóbulos T3 Tumor se extiende a través de la cápsula prostática (2) T3a ompromiso unilateral o bilateral T3b compromiso de vesículas seminales T4 Tumor fijo o compromiso de estructuras vecinas - compromiso de cuello vesical, esfinter externo o recto -tumor fijo a la pared pelviana o músculos elevadores del ano. 1. Tumores no palpables, visibles en eco transrectal pero encontrados en uno o ambos lóbulos por biopsia son clasificados como T1c 2. Tumor con invasión de la cápsula prostática pero sin traspasarla es clasificado como T2. Detección temprana del cáncer de prostataEste procedimiento se justifica cuando la enfermedad en cuestión es de alta prevalencia, afecta significativamente la vida, tiene un tratamiento efectivo y existe un método diagnóstico eficiente. La controversia sobre el valor del tamizaje en el cáncer de próstata nace de que todavía no hay suficiente evidencia sobre si este tamizaje reduce efectivamente la mortalidad por cáncer prostático sumado a los costos económicos, de morbilidad y mortalidad derivados de los procedimientos. En nuestra opinión aconsejamos el control periódico anual con Antígeno Prostático Específico (APE) y Tacto Rectal a todo hombre susceptible de riesgo, que no esté demasiado viejo o enfermo para beneficiarse con la investigación. Los métodos de imágenes actualmente disponibles: ecografía, tomografía y resonancia nuclear magnética no son eficientes para tamizaje de cáncer prostático. Clínica y Detección Precoz Después de la introducción masiva del APE en clínica, a un alto porcentaje de los pacientes se les diagnostica el cáncer prostático estando asintomáticos. La etapificación clínica y patológica de estos casos generalmente corresponde a tumores localizados. Por el contrario, cuando el cáncer prostático da síntomas, éste se encuentra en etapas avanzadas. Las manifestaciones de estos casos están asociada a metástasis (ej.: dolor óseo, compromiso del estado general, anemia, etc.) o bien, a progresión local (ej.: hematuria, uropatía obstructiva baja, hidroureteronefrosis, etc.). Tacto Rectal Antígeno Prostático Específico (APE) Es una glicoproteína producida por las células glandulares y ductales prostáticas. Su función es lisar el coágulo de semen. Normalmente circula en concentraciones plasmáticas muy bajas, con una vida media de 2,2 a 3,2 días. En el suero se detecta por técnicas de anticuerpos monoclonales con una variabilidad menor al 10%. En la confiabilidad del marcador intervienen principalmente variables preanalíticas y analíticas. Entre las primeras mencionaremos que no presenta ritmo circadiano, tiene una variabilidad biológica cercana al 10%. Entre las modificaciones iatrogénicas que pueden modificar su titulación, la más importante es la biopsia prostática que induce un significativo aumento en APE, que persiste por más de dos semanas. El tacto rectal no produce cambios significativos, sin embargo, se recomienda un intervalo mayor de 2 horas entre ambos exámenes. Para la ecotomografía transrectal y el masaje prostático el intervalo recomendado es mayor de 24 horas. Entre las variables analíticas mencionaremos las relacionadas con la estandarización del método y el tipo de ensayo utilizado. Esta condición es especialmente crítica cuando se está interesado en saber si hay o no APE detectable, por ejemplo, después de una prostatectomía radical. Para el sistema analítico que nosotros usamos actualmente la mínima cantidad que el método detecta es 0.02 ng/ml. Se estima que la sensibilidad de APE está en el rango del 70% y el valor predictivo positivo entre 26 y 52%. Los métodos más recomendados para mejorar la especificidad de APE son: ajuste a la edad, velocidad de APE y % de APE libre. La cifra de corte usada para indicar biopsia prostática es 4.0 ng/ml. El descenso de esta cifra de corte se acompaña de un aumento sustantivo en la detección de cánceres localizados, asociado con una alta proporción de biopsias negativas, que equivale a una disminución en la especificidad que ya era criticable al usar 4.0. El ajuste de APE con la edad consiste en variar la cifra de corte de acuerdo con la edad del paciente. Los límites de normalidad aconsejados al emplear este método son los siguientes: para 40 a 49 años 0 a 2.5 ng/ml, 50 a 59 años 0 a 3.5 ng/ml, 60 a 69 años 0 a 4.9 ng/ml y 70 a 79 años 0 a 5.8 ng/ml. El APE es proporcional al volumen del cáncer prostático. Un gramo de cáncer produce en promedio una elevación de 3.5 ng/ml de APE (método Yang). De este modo los cambios en APE en pacientes no tratados debieran reflejar la tasa de crecimiento tumoral. Mediante determinaciones seriadas de APE durante al menos un período de 12 meses se puede calcular el tiempo de duplicación. Una alta proporción de los cánceres prostáticos tiene un tiempo de duplicación lento de 3 o más de 4 años. Antígeno Prostático Libre En el último tiempo ha ganado importancia la determinación de la fracción libre de APE y su proporción con el valor total. Un % menor del 22% de fracción libre es sospechoso de cáncer. Esta medida puede ser una ayuda especialmente en la llamada zona gris de APE, con valores entre 4 y 10 ng/ml y mejorar la especificidad del examen, con el consecuente ahorro de biopsias innecesarias. Ecografía Transrectal Biopsia Prostática Transrectal Cada vez que se sospecha un cáncer prostático y se desea tomar una decisión terapéutica, está indicado realizar una biopsia prostática. La técnica más usada actualmente es la biopsia transrectal, idealmente guiada por ecotomografía (ver Figura 2). Se toma un mínimo de 6 muestras, una por cada sextante, agregando otras por cada región sospechosa al tacto o la ecografía. El procedimiento requiere una preparación simple que incluya antibióticos profilácticos y un lavado rectal mecánico. El índice de complicaciones es menor, en torno al 2%. Las más frecuentes son: infección urinaria y retención urinaria aguda. En ocasiones puede haber bacteremias que requieran un régimen antibiótico más enérgico y rara vez hospitalización. Una biopsia prostática negativa para cáncer no descarta absolutamente su presencia. La toma de las muestras puede haber caído en zonas sanas y no ser representativa de lo que realmente existe en ese momento en la glándula. De allí que el paciente con sospecha de cáncer deba ser controlado periódicamente, dejando abierta la posibilidad de repetir la biopsia en futuras ocasiones. (Fig. 3) Figura 3: Drenaje linfático de la próstata. A un plazo de 5 años en un 50 % de los pacientes con PIN de alto grado se demostrará un cancér prostático. Etapificación Clínica y Patológica Entre los diversos factores pronósticos, se han mencionado: el Gleason 4 ó 5, el volumen tumoral, la invasión vascular intraprostática y, por supuesto, la etapificación, es decir, el grado de progresión local o a distancia que tiene el tumor en el momento de su diagnóstico. Anteriormente se describió la clasificación TNM y pTNM. Discutiremos cómo se precisan ellas en la práctica diaria y sus limitaciones. Las herramientas de evaluación del grado de extensión local de enfermedad más usadas son: el tacto rectal y la ecotomografía prostática. Figura N°4: Algoritmo: conducta frente a pacientes. La mejor forma de evaluar el compromiso ganglionar linfático o progresión regional es mediante la resección quirúrgica de esos ganglios. Esto puede ser realizado durante el mismo acto quirúrgico destinado a resecar la próstata, o bien, como un procedimiento laparoscópico independiente. La TAC tiene las limitaciones ya descritas. La extensión sistémica de la enfermedad se estudia observando el compromiso óseo, ya que es excepcional la metástasis visceral sin la ocurrencia previa de metástasis ósea. El esqueleto se evalúa mediante la centellografía ósea con Tc99, que si bien es poco específica para cáncer de próstata, ayuda por la distribución de las lesiones y por concentrar la atención en una zona que requiera mayor estudio. Tratamiento por Etapas (Tabla 3). Observación Si a un paciente se le diagnostica un cáncer prostático localizado y no se somete a ningún tratamiento, las posibilidades de que fallezca por esa causa durante los próximos 10 años son bajas. Esta observación y una conocida experiencia sueca, que reportó baja mortalidad en pacientes tratados conservadoramente, han sido argumentos para plantear esta conducta. Sin embargo, estos datos tienen que ser evaluados en su verdadero contexto, ya que no son extrapolables a los pacientes con expectativa de vida mayor de 10 años, ni tampoco a los casos de tumores moderadamente o pobremente diferenciados La conducta práctica que se puede aconsejar hoy es limitar la observación al paciente con expectativa de vida menor de 10 años, con cáncer bien diferenciado y de bajo estadio, encontrado en una RTU por hiperplasia benigna (T1a). Tabla N° 3. Tratamiento del Cáncer Prostático Recomendado por Etapas y Condiciones EspecíficasEtapa / Condición Tratamiento T1a Expectativa de vida < 10 años Observación Expectativa de vida >10 años Prostatectomía radical, Radioterapia, Observación T1b, T1c, T2a y T2b Expectativa de vida < 10 años Radioterapia, Homonoterapia.Expectativa de vida >10 años Prostatectomía radical, Radioterapía Hormonoterapia Márgenes quirúrgicos positivos Focal y bien o moderadamente Observación DiferenciadoRadioterapia, Hormonoterapia Difusos y moderadamente o pobremente diferenciados Metástasis Linfáticas (detectadas en prostatectomía radical) Hormonoterapia precoz Recurrencia post-prostatectomía radical Radioterapia sin metástasis Hormonoterapia con metástasis Recurrencia postradioterpaiaHormonoterapia T3 Terapia combinada (Prostatectomia radical + hormonoterapia Radioterapia + hormonoterapia)o sólo hormonoterapia Enfermedad diseminada Hormonoterapia Enfermedad hormono – resistenteHormonoterapia de 2a línea (Ketoconazol + Gc), Quimioterapia Terapia de soporte Prostatectomía Radical Cuando el objetivo es erradicar la enfermedad, porque ella constituye una verdadera amenaza, la prostatectomía radical adquiere su mayor significado. En esta intervención se extirpan completamente la próstata, las vesículas seminales y se restituye la vía urinaria mediante anastomosis vesicouretral. Generalmente se asocia la linfadenectomía de ganglios ilíacos internos. Su principal indicación es el cáncer prostático localizado (T2a, T2b), aunque también puede ser beneficiosa en tumores con compromiso local (T3) o incluso con extensión linfática si se realiza terapia complementaria (hormonoterapia o radioterapia adyuvante). La enorme popularidad que ha alcanzado se refleja en las estadísticas de SEER que muestran que en 1983 solo un 10% de los cánceres prostáticos se trataban con Prostatectomía Radical, aumentando en 1992 al 37%.Por mucho tiempo fue una operación de gran morbilidad e, incluso, mortalidad. Figura 5: conservación de haces neurovasculares. El avance en las técnicas permite que casi no tenga mortalidad (0.2%) y tenga bajo índice de morbilidad. Las principales complicaciones son: Incontinencia Urinaria (2 al 7%), Impotencia Sexual (20 a 100%), Estenosis Uretrovesical (1 a 3%), Linfocele (1 a 3%), Tromboembolismo (1 a 5%). La disfunción eréctil que puede ocurrir después de esta operación puede ser evitada al respetar los haces neurovasculares localizados en hojas de la fascia pélvica lateral y que están muy vecinos a la glándula prostática (Ver Figura 4). El mejor predictor de conservación de la potencia sexual es la edad del paciente. La preservación de ambas bandeletas se acompaña de conservación de la erección en la mayoría de los casos. Se entiende por margen quirúrgico positivo la presencia de tumor en el borde entintado de la pieza quirúrgica. Esta es una situación relativamente frecuente en parte de la ubicación periférica del cáncer. Es reconocido como un factor de pronóstico adverso, sin que se pueda precisar su valor real. Consideramos que no existe enfermedad residual después de la cirugía cuando el APE desciende al cabo de algunas semanas a cifras indetectables (<0.02 ng/ml). Por el contrario, el APE que se mantiene detectable o el APE en sostenido ascenso son indicadores de recidiva tumoral o recidiva bioquímica. Los excelentes resultados de control de la enfermedad a largo plazo, con una baja morbilidad, convierten a esta cirugía radical en una terapéutica de elección cuando el objetivo es erradicar la enfermedad en el paciente menor de 70 años con enfermedad localizada. Radioterapia Por largos años la radioterapia y la cirugía radical han sido considerados los tratamientos que pueden ser curativos del cáncer prostático. Las modalidades que se emplean son: la radioterapia externa y la radioterapia intersticial. Esta última consiste en la aplicación de semillas radioactivas que se implantan en la glándula. El método es muy antiguo, pero ha visto renovado su interés con la aparición de nuevas semillas de Iodo-125 y Paladio-102. La radioterapia externa ha probado su eficiencia con resultados similares a la cirugía al tratar tumores relativamente pequeños, confinados a la próstata. Cuando la masa prostática es muy grande, las dosis estándares de radiación pueden ser insuficientes para erradicar el tumor y las dosis elevadas podrían ser excesivamente tóxicas para las estructuras vecinas a la próstata. La braquiterapia o radioterapia intersticial también aparecen efectivas como la radioterapia externa y la cirugía radical al tratar tumores de bajo estadio (T1 o T2) con score de Gleason de 6 o menos. No sucede lo mismo con los tumores de score más alto, siendo totalmente ineficiente en los Gleason mayor de 8. Una técnica relativamente nueva es la "conformal radiation", en la que el campo se diseña individualmente de acuerdo al volumen del tejido tratado. El método incluye la reconstrucción computarizada tridimensional, con lo que se consigue aumentar la dosis y reducir la morbilidad. Hormonoterapia El cáncer prostático requiere para su desarrollo del estímulo hormonal androgénico. Su deprivación produce retardo en su crecimiento e, incluso, una involución que puede durar años. Este hallazgo mereció que los investigadores involucrados obtuvieran el Premio Nobel de Medicina. La hormonoterapia continúa siendo usada como una forma de tratar pacientes con cánceres en estadios avanzados, o con expectativas de vida menores a 10 años, recurrencias, o como complemento de otro tratamiento en estadios intermedios (neoadyuvante o adyuvante). La forma más simple de emplear hormonoterapia es mediante la castración quirúrgica, que cuando se realiza respetando la albugínea en nuestro medio la denominamos resección subalbugínea. La castración también puede efectuarse con métodos farmacológicos, siendo los más difundidos el uso de agonistas de LHRH y los bloqueadores androgénicos, como la flutamida. Los estrógenos actuando en el eje hipotálamo-hipófisis y el ketoconazol (antimicótico) como antiandrógeno, también son otras posibles modalidades de hormonoterapia en cáncer de próstata . Quimioterapia Cuando los tratamientos previos han fallado, una de las alternativas utilizable es la quimioterapia. Desgraciadamente, no disponemos de drogas de alta efectividad y los resultados son respuestas parciales que se observan entre un 20 y un 30%. Los agentes más usados son: vimblastina, estramustina, etopósido y taxanos.Los efectos sistémicos de la enfermedad metastásica más frecuentes y temibles son los derivados del compromiso esquelético, entre ellos el dolor óseo y la fractura patológica. Para combatir el dolor se ha usado radioterapia sobre el foco metastásico. Otra medida es el empleo de sustancias radiactivas (samario y estroncio) que se fijan en la lesión ósea y producen un efecto analgésico. Tabla de Sobrevida Departamento Urología Pontificia Universidad Católica de ChileSobrevida Específica Cáncer de Próstata con Prostatectomía El Futuro La alta prevalencia del cáncer prostático lo mantendrá en un futuro preferencial de investigación. Habrá especial preocupación por los aspectos dietéticos: grasas, fibras, vitaminas, antioxidantes analizados en su rol de contribuir al desarrollo de este cáncer. Otros puntos de atracción serán los diversos métodos para mejorar la detección y los métodos por imágenes que permitan una etapificación más exacta. También parece crucial el desarrollo de sistemas que definan la agresividad tumoral, ya que está suficientemente demostrado que no todos los cánceres de próstata entrañan el mismo peligro. Finalmente, se avizoran avances en la reducción de la morbilidad, tanto de la cirugía como de la radioterapia.
Bibliografía
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